статья размещена в номере 17/1 за октябрь 2008 года, на стр. 60-62

Сучасні досягнення в діагностиці та лікуванні гострих лейкозів

ГЛ вважаються досить рідкісними захворюваннями і становлять близько 3% усіх пухлин людини. Однак серед гемобластозів ГЛ посідають чільне місце. Захворюваність на ГЛ у світі становить 5 випадків на 100 тис. населення щороку. 75% випадків припадає на дорослих. Середнє співвідношення ГМЛ і ГЛЛ становить 6:1. У дитячому віці 80-90% ГЛ припадає на ГЛЛ (медіана віку – 10 років), а після 40 років у 80% хворих на ГЛ діагностується мієлоїдний варіант захворювання. Медіана віку ГМЛ становить 60-65 років.
До появи сучасних цитостатичних препаратів і програм лікування ГЛ належали до групи захворювань, що швидко прогресують і закінчуються фатально. Середня тривалість життя таких хворих становила 2,5-3 міс. Причинами смерті були тяжкі інфекційні ускладнення, що виникали на тлі агранулоцитозу, геморагічного синдрому та явищ тромбоцитопенії. Сучасні схеми лікування ГЛ цитостатиками, гормональними препаратами, методами трансплантації, застосуванням генної та імунної терапії сприяють збільшенню тривалості життя та подовженню безрецидивних періодів хвороби.

Етіологія та патогенез
Для ГЛ, як і для більшості інших захворювань, специфічний етіологічний фактор не встановлено. Виділяють кілька чинників, які можуть забезпечувати схильність до ГЛ і збільшувати ризик розвитку захворювання: вроджені захворювання з підвищеною хромосомною нестабільністю (вроджений агранулоцитоз, синдроми Блюма, Дауна, Кляйнфельтера, Тернера, Віскота-Олдрича, анемія Фанконі тощо); інфікування вірусами, зокрема HTLV-1, який може зумовлювати виникнення Т-клітинного ГЛ/лімфоми, РНК-ретровірусами, ДНК-вірусами, зокрема Епштейна-Барр, роль якого доведено в патогенезі лімфоми Беркітта та низки В-клітинних ГЛЛ і лімфом; вірусом імунодефіциту людини тощо; зв'язок із іонізуючим опроміненням, а також хіміо- або/та радіотерапією з приводу інших пухлин (у 10-13% хворих спостерігають вторинні ГМЛ, що виникають протягом 2-9 років, особливо після застосування таких препаратів, як хлорестезин, прокарбазин, хлорбутин, циклофосфан, ломустин, теніпозид, етопозид); тютюнопаління; бензол, який у разі тривалої дії може спричинити лейкемогенний ефект; застосування деяких медикаментів тощо. У таблиці 1 представлено основні фактори ризику ГЛ.
Згідно із сучасною теорією патогенезу ГЛ, їх виникнення є наслідком ушкодження (мутації) у генетичному апараті клоногенної кровотворної клітини, в результаті чого на молекулярному рівні відбуваються порушення контролю клітинного циклу, зміни процесу транскрипції, продукції низки ключових білків. Нащадки клітини, яка зазнала мутації, втрачають здатність до подальшого дозрівання і стають автономними стосовно будь-яких регулювальних впливів з боку організму. Внаслідок некерованої проліферації і відсутності диференціювання накопичуються патологічні клітини і відбувається клінічна маніфестація ГЛ.

Класифікація
У 1976 р. гематологи Франції, Америки і Британії (FAB) розробили класифікацію ГЛ, що ґрунтувалася на морфологічних ознаках клітин, а пізніше (1980 р.) – і на цитохімічних. З часом класифікацію удосконалювали (J.M. Bennett et al., 1985; 1991). На сьогодні вона має такий вигляд:
Гострі нелімфобластні лейкози:
– гострий мієлобластний лейкоз без дозрівання (М1);
– гострий мієлобластний лейкоз із дозріванням (М2);
– гострий промієлоцитарний лейкоз (М3);
– гострий мієломонобластний лейкоз (М4);
– гострий монобластний лейкоз (М5);
– гострий еритробластний лейкоз (гострий еритромієлоз, М6);
– гострий мегакаріобластний лейкоз (М7);
– гострий мієлобластний лейкоз із мінімальним диференціюванням (М0).
Гострі лімфобластні лейкози:
– L1-ГЛЛ мікролімфобластний (у 80% дітей);
– L2-ГЛЛ (переважає у дорослих – 70% усіх випадків ГЛЛ);
– L3-ГЛЛ (трапляється поодиноко – <5% випадків ГЛЛ).
Слід зауважити, що ця класифікація є досить умовною. Виділені варіанти на практиці можуть не відрізнятися за особливостями перебігу, відповіддю на терапію, виживанням хворих. Ознаки бластних клітин не стабільні й закономірно змінюються залежно від стадії ГЛ.
У 1997 р. група фахівців ВООЗ розробила й затвердила нову класифікацію пухлин кровотворної і лімфоїдної тканин.
Гострі мієлоїдні лейкози:
• ГМЛ із цитогенетичними транслокаціями:
– ГМЛ із t(8;21)(q22;q22), AML 1 (CBFa)/ETO;
– ГПЛ (ГМЛ із t(15;17)(q22;q11-22) і варіанти, PML/RAR);
– ГМЛ із аномальними еозинофілами в кістковому мозку (inv(16)(p13;q22) або t(16; 16)(p13;q11), CBFb/MYH11X);
– ГЛЛ із 11q23 (MLL) аномаліями;
• ГМЛ із мультилінійною дисплазією:
– із попереднім мієлодиспластичним синдромом (МДС);
– без попереднього МДС;
• ГМЛ і МДС, пов'язані із терапією:
– алкілуючими агентами;
– епіподофілотоксином (можуть бути лімфоїдні);
– інші типи;
• ГМЛ, що не належать до інших категорій:
– ГМЛ мінімально диференційований;
– ГМЛ без дозрівання;
– ГМЛ із дозріванням;
– гострий мієломонобластний лейкоз (ГММЛ);
– гострий моноцитарний лейкоз;
– гострий еритроїдний лейкоз;
– гострий мегакаріоцитарний лейкоз;
– гострий базофільний лейкоз;
– гострий панмієлоз із мієлофіброзом.
Гострі біфенотипові лейкози:
• ГЛЛ:
– В-клітинний лейкоз (цитогенетичні підгрупи);
– t(9;22)(q34;q11);
– BCR/ABL;
– t(v:11;q23);
– MLL реаранжований;
– t(1; 19)(q23;p13);
– E2A/PBX1;
– t(12;21)(p12;q22) ETV/CBFa;
• Т-клітинний ГЛЛ;
• лейкоз із клітин типу Беркітта.

Клінічна картина
Початок захворювання іноді має нечіткі ознаки. Хворі відчувають себе абсолютно здоровими аж до поширення пухлинних клітин всією кровотворною системою і розвитку органних порушень, пов'язаних із пухлинними розростаннями.
Гострий перебіг ГЛ характеризується значним підвищенням температури тіла, інтоксикацією, різкою загальною слабкістю, геморагічними проявами, тяжкими інфекційними ускладненнями.
Загальні симптоми ГЛ подібні за різних форм і зумовлені заміщенням нормальної гемопоетичної тканини пухлинними клітинами, внаслідок чого розвиваються анемія, тромбо- і гранулоцитопенія, інфільтрація бластними клітинами органів і тканин, патологічна продукція цитокінів.
До характерних, але неспецифічних симптомів ГЛ належать загальна слабкість, головокружіння, кардіальні прояви, анемічний синдром, лихоманка, зниження апетиту, зменшення маси тіла, схильність до кровотеч, інфекційні захворювання, осалгії, артралгії, міалгії тощо.
До специфічних симптомів належать лімфаденопатія; гепатоспленомегалія (характерна для ГЛЛ, М4, М5); гіперплазія ясен (ГЛЛ, М4, М5); інфільтрація шкіри (ГЛЛ, М4, М5); виразний геморагічний синдром (ГМЛ); неврологічна симптоматика із картиною нейролейкемії (ГЛЛ); цитопенічний синдром (анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія).
Під час об'єктивного дослідження часто виявляють збільшення периферичних лімфовузлів, печінки, селезінки, гіперплазію ясен, інфільтрацію шкіри, геморагічні прояви у вигляді різноманітного висипу чи навіть тяжких кровотеч, неврологічні прояви (менінгеальні знаки, парез лицевого нерва тощо). У периферичній крові можуть виявлятися трьохпаросткова цитопенія, анемія чи лише лейкопенія або лейкоцитоз. Кількість лейкоцитів варіює від 1 до 200-300 тис./л. У периферичній крові бластні клітини можуть бути від поодиноких до 90% складу лейкоцитів.
До найчастіших симптомів ГЛЛ належать слабкість, сонливість, головний біль, підвищення температури тіла, артралгії, геморагічний синдром, інфекційні ускладнення, лімфаденопатія, гепатоспленомегалія. Іноді єдиною скаргою є біль у кістках і хребті за відсутності лімфаденопатії, органомегалії і змін у периферичній крові.
Під час лабораторного дослідження периферичної крові за ГЛЛ лейкоцитоз >10 тис./л виявляють у 60% випадків, >100 тис./л – у 10%. Такий лейкоцитоз за ГЛЛ, як правило, не супроводжується церебральною або легеневою недостатністю, як у разі ГМЛ.
Тромбоцитопенію <50 тис./л спостерігають у 60% хворих. У пунктаті кісткового мозку (КМ) відзначають його гіперклітинність, тотальну бластну метаплазію. Під час діагностичної люмбальної пункції у 3-5% хворих на ГЛЛ виявляють бласти у спинномозковій рідині.
У біохімічних аналізах крові за наявності ГЛЛ виявляють високий рівень ЛДГ, гіперурикемію, гіперкальціємію.
Під час рентгенологічного дослідження грудної клітки за ГЛЛ у 5-10% хворих виявляють збільшення розмірів межистіння (за рахунок гіперплазії тимуса і/або лімфовузлів межистіння). УЗД органів черевної порожнини за ГЛЛ можуть показувати збільшення лімфатичних вузлів усіх груп, печінки, селезінки.
На відміну від ГЛЛ у 30-40% людей похилого і старечого віку, хворих на ГМЛ, характерним є виникнення спочатку МДС.
Такі найхарактерніші клінічні прояви ГМЛ, як слабкість, нездужання, пітливість, можуть з'являтися задовго до встановлення діагнозу. У 50% хворих на ГМЛ геморагічний синдром може бути різного ступеня тяжкості. Підвищення температури і пітливість у дебюті захворювання відзначають до 15-20% хворих, причому ці симптоми не завжди зумовлені наявністю інфекції.
Органомегалію та лімфаденопатію виявляють у 50% хворих на ГМЛ. У хворих із М4 і М5 варіантами ГМЛ можуть спостерігатися специфічне ураження шкіри (лейкеміди) та інфільтрація ясен. Ураження центральної нервової системи за ГМЛ трапляється рідко і асоціюється з гіперлейкоцитозом і варіантами М4 і М5. У 85-90 випадків захворювання на ГМЛ у периферичній крові виявляють від 2-3 до 90-95% бластом, нейтропенію, анемію, тромбоцитопенію. У разі гіперлейкоцитозу >100 тис./л спостерігають лейкостази в судинах головного мозку, що клінічно проявляється головним болем або болем в легенях, що характеризується дихальною недостатністю.
Кістковий мозок за ГМЛ гіперклітинний. Виявляють від 30 до 90% бластних клітин, кількість мегакаріоцитів здебільшого зменшена. В біохімічному аналізі крові рівень ЛДГ підвищений, відзначають гіперурикемію.

Діагностика
Лабораторна діагностика ГЛ включає дослідження периферичної крові, КМ, в окремих випадках – проведення трепанобіопсії. Діагноз встановлюють лише за наявності в КМ або периферичній крові понад 20% бластних клітин, що характеризуються сітчастою структурою ядерного хроматину. Нормальні паростки гемопоезу в КМ звужуються. В окремих випадках виявляють збільшену кількість патологічних форм нормобластів (еритромієлоз) або мегакаріоцитів (у разі аномалії хромосоми 3). Іноді ГЛ пункція КМ не інформативна, тому виникає необхідність у проведенні трепанобіопсії. Дослідження трепанату дає чітке уявлення про клітинність КМ, його склад і архітектоніку кісткової тканини.
У периферичній крові визначають різного ступеня виразності лейкоцитоз, бластемію, лейкемічний провал – відсутність проміжних форм дозрівання між бластними і зрілими клітинами. За алейкемічних варіантів хвороби формула крові може бути практично незміненою і без бластних клітин.
Після встановлення діагнозу ГЛ необхідно уточнити його варіант. Визначення належності пухлинних клітин до мієлоїдної чи лімфоїдної лінії кровотворення у мазку периферичної крові з використанням звичайного забарвлення за Романовським-Гімзою можливе у 70% випадків. Визначення лейкемічних бластів має вирішальне значення для вибору терапії і прогнозування захворювання. Для більш точної ідентифікації типу бластних клітин необхідно застосовувати й інші дослідження: цитохімічні, імунофенотипні, цитогенетичні, молекулярно-біологічні і навіть культуральні.
Цитохімічно всі варіанти ГЛЛ є негативними на мієлопероксидазу, ліпіди (забарвлення суданом чорним), хлорацетатестеразу і a-нафтилестеразу. Найхарактернішою для ГЛЛ є виразна реакція на глікоген (РАS-реакція). Т-клітинний варіант ГЛЛ відрізняє позитивна реакція на кислу фосфатазу за можливої негативної реакції на глікоген. Для більш точного встановлення варіанта ГЛЛ проводять імунофенотипування клітин (табл. 2).
У разі підтвердження діагнозу ГЛЛ важливим з погляду алгоритму дій є виділення L3 FAB-варіанта ГЛЛ (зі зрілих В-клітин, типу Беркітта), оскільки за цієї форми застосовують особливий терапевтичний підхід із використанням альтернуючої «блокової» поліхіміотерапії (D. Hoelzer et al., 1996). Варіант L3 вирізняється великими гомогенними клітинами з різко базофільною цитоплазмою зі значною вакуолізацією, а імунофенотипні дослідження дають змогу виявити на клітинах поверхневі імуноглобуліни.
Для ГЛЛ виділення L1-L3 варіантів згідно з FAB-класифікацією є менш значущим, ніж за нелімфобластних лейкозів. Натомість за ГЛЛ значно важливішим, ніж для ГМЛ, є імунофенотипна диференціація варіантів захворювання. У разі верифікованого діагнозу ГЛ принципово отримати відповіді на такі запитання: до якої лінії гемопоезу належать бласти; який ступінь їх визрівання; які особливості їх генотипу?
Імунофенотипні дослідження за ГЛЛ використовують з метою підтвердження вже встановлених варіантів діагнозу та ГЛ; встановлення варіанта ГЛ у незрозумілих випадках (таких як М0), коли цитологічної та цитохімічної характеристики недостатньо; ідентифікації біфенотипних варіантів ГЛ; визначення аберантної чи асинхронної експресії антигенів на клітинах лейкемічного клону; виділення прогностичних груп серед хворих на ГЛ з метою диференційованих підходів до їх лікування.
Лейкемічні клітини на відміну від нормальних часто характеризуються одночасною асинхронною експресією антигенів різних рівнів дозрівання або аберантною експресією маркерів водночас двох і більше ліній гемопоезу (найчастіше – лімфоїдної та мієлоїдної), атиповою експресією нехарактерних антигенів чи втратою характерних маркерів, а також аномальною щільністю експресії. Близько 90% випадків ГЛЛ виявляють асоційовані з лейкозом зміни клітинного імунофенотипу. Визначення ознак лейкемієасоційованого імунофенотипу поряд із цитогенетичними та молекулярно-біологічними методами дає змогу відстежувати мінімальну залишкову хворобу (MRD) за допомогою цитофлюорометрії. Наявність >1% клітин із лейкемієасоційованими змінами імунофенотипу в КМ хворих на ГЛЛ під час клінічної ремісії у більшості випадків є передвісниками рецидиву.
Іноді співіснують дві відмінні популяції лейкемічних бластів, що згідно з результатами імунофенотипних досліджень належать до різних ліній гемопоезу, – білінійний ГЛ, прогностичне значення якого розцінюється по-різному. Біфенотипний ГЛ діагностують лише в тих випадках, коли, з одного боку, цитологічно/цитохімічно не вдається верифікувати лінію лейкемічного гемопоезу, а з іншого, імунофенотипування виявляє кількісно значущу коекспресію принципових лімфоїдних та мієлоїдних маркерів (2 бали) (табл. 3).
Хоча негативне прогностичне значення наявності біфенотипних змін імунофенотипу за ГЛЛ визнають не всі дослідники, в більшості опублікованих праць наведено саме такі докази. За В-ГЛЛ коекспресію мієлоїдних маркерів спостерігали в третині випадків, а в разі Т-ГЛЛ – у чверті. Показано, що Т-лінійний фенотип прогностично сприятливіший варіант порівняно з В-лінійним, за якого значно частіше трапляються несприятливі хромосомні аномалії t(9;22) і t(4;11). Водночас виявлено, що більша кількість експресованих Т-клітинних маркерів (і6 проти Ј3) має позитивне прогностичне значення щодо виживання (OS, DFS) у хворих із Т-ГЛЛ. У низці праць показано негативне прогностичне значення експресії CD34 у хворих із В-ГЛЛ: коекспресія CD10 асоційована з наявністю філадельфійської хромосоми.
Наступним принциповим кроком в алгоритмі дій у плані обстеження хворих на ГЛ має бути цитогенетичне дослідження, що є суттєвим фактором у виділенні прогностичних груп перед проведенням лікування. Найважливішим є виявлення філадельфійської хромосоми – t(9;22) та транслокації t(4;11) – значущих несприятливих прогностичних чинників, які кардинально впливають на тактику та стратегію лікування ГЛЛ. На відміну від дітей, у дорослих хворих транслокація t(9;22) трапляється в 40-50% випадків із пре-В- та common-ГЛЛ, а t(4;11) – в половині випадків з про-В-ГЛЛ, що частково пояснює гірші віддалені результати лікування цих варіантів В-ГЛЛ у дорослих. Дані щодо частоти та прогностичної значущості окремих цитогенетих аномалій у дорослих хворих на ГЛЛ представлено в таблиці 4.
Після проведення імунофенотипних та цитогенетичних досліджень слід звернути увагу на низку інших показників, що можуть вплинути на вибір лікування. Це насамперед стосується оцінки резервів органів та систем організму, зокрема міокарда, печінки та нирок, що може мати значення для переносимості майбутнього лікування. В окремих дослідженнях значущим фактором прогнозу, подібно до неходжкінських лімфом, визнають рівень ЛДГ. Однак в останніх дослідженнях найчастіше під час вибору лікування (починаючи з другої фази індукції та консолідації ремісії) враховуються такі прогностичні чинники: вік хворого, наявність тих чи інших хромосомних аномалій, рівень лейкоцитозу в дебюті, імунофенотипний варіант захворювання, час досягнення ремісії та ступінь мінімальної резидуальної хвороби (табл. 5).
У німецьких багатоцентрових протоколах, зокрема в GMALL 06/99, з метою визначення постремісійної стратегії лікування запропоновано виділяти такі групи ризику:
– стандартний – В- чи Т-лінійна ГЛЛ без жодного з наведених нижче факторів ризику;
– високий – наявність хоча б одного з наведених факторів: лейкоцитоз >30 Г/л для В-ГЛЛ чи >100 Г/л – для Т-ГЛЛ; час досягнення повної ремісії >3 тижнів; ранні В-(pro-B) чи Т-(pre/pro-T) ГЛЛ; наявність транслокації t(4; 11)/фузійного гена ALL1-AF4;
– найвищий – наявність транслокації t(9; 22)/фузійного гена BCR-ABL.
Для ГМЛ характерна позитивна реакція на мієлопероксидазу і ліпіди. Для гострого монобластного лейкозу властива різко позитивна реакція на неспецифічну естеразу, що пригнічується фторидом натрію, слабо виразні реакції на мієлопероксидазу і ліпіди.
Для гострого мієломонобластного лейкозу характерна одночасна реакція у бластних клітинах мієлопероксидази, ліпіди, хлорацетат естерази і неспецифічної естерази, що пригнічується фторидом натрію.
У разі гострого промієлоцитарного лейкозу бласти містять мієлопероксидазу, ліпіди, хлорацетатестеразу.
Для таких варіантів ГЛ, як М0, М6, М7, рекомендують визначати на поверхні бластних клітин антигени СD33, СD13, СD14, анти-МПО-маркери мієлоїдної і моноцитарної ліній; тромбоцитарні маркери СD41, СD42b, СD61; еритроїдний маркер – глікофорин А (табл. 6).

Загальні принципи лікування ГЛ
На сьогодні відсоток вилікуваних від ГЛЛ дорослих хворих у найкращих клініках зріс з 30 до 40%. Різниця залишається в результатах лікування В-ГЛЛ у групах стандартного ризику (common ГЛЛ, про-/пре-В ГЛЛ): дітей виліковується близько 90%, тоді як дорослих – удвічі-втричі менше. Це пояснюється тим, що у дітей значно частіше трапляються сприятливіші за своїми біологічними характеристиками варіанти захворювання; крім того, діти мають ще збережені резерви організму й краще переносять агресивну хіміотерапію.
Результати лікування Т-клітинних ГЛЛ та зрілоклітинного В-ГЛЛ у дорослих та дітей завдяки застосуванню високих доз цитостатичних препаратів у фазах індукції/консолідації на сьогодні практично однакові: рівень їх повного вилікування наближається до 50%. Показники виживання за прогностично несприятливого варіанта ГЛЛ із транслокацією t(9;22) у дорослих та дітей є низькими (10% DFS за 5 років).
Метою лікування ГЛЛ є ерадикація лейкемічного клону за допомогою мієлосупресивної хіміотерапії із розвитком глибокої аплазії кровотворення, на тлі якої відбувається відновлення нормального поліклонального гемопоезу шляхом клональної конкуренції, оскільки в цій ситуації репопуляції КМ нормальні стовбурові клітини отримують проліферативні переваги. Лікування ГЛЛ – завжди етапний та тривалий процес, що складається з фази індукції ремісії (зазвичай 2 курси, мета – знищення 95-99,9% лейкозних клітин), консолідації (як правило, 2 курси) та підтримувальної (протирецидивної) терапії протягом 2-3 років одночасно з профілактикою та лікуванням (у разі необхідності) нейролейкозу (ГЛЛ, М4, М5 або, якщо в дебюті ГМЛ був гіперлейкоцитоз, М3 на тлі терапії АТRA).
Завданням фази індукції є отримання повної ремісії щонайбільше протягом 4 тижнів, що характеризується відсутністю бластів у крові, яка циркулює, та 5% бластів у КМ за умови відновлення нормального гемопоезу (нейтрофілів 1,0-1,5 Г/л, тромбоцитів 100 г/л). Нещодавно було продемонстровано, що час відновлення тромбоцитів (>100,0ґ109/л) у периферичній крові може бути одним із факторів прогнозу тривалості ремісії (OS та DFS) хворих на ГЛЛ. Основними препаратами фази індукції ремісії є комбінація кортикостероїдних гормонів із вінкристином, антрациклінами та аспарагіназою.
Важливо, що в період повної клінічної ремісії у морфологічно нормальних гемопоетичних клітинах, що забезпечують поліклональний (чи олігоклональний) гемопоез, можна виявити хромосомні чи імунофенотипові маркери попередньо «вилікуваного» лейкемічного клону. Цей факт може свідчити про можливість нормальної гемопоетичної функції клітин, попередньо задіяних у розвитку лейкемічного клону, тобто існує та нормально функціонує потенційно «прелейкемічний» клон, який лише за певних обставин може отримати переваги в проліферації перед іншими нормальними клітинами з розвитком лейкозу.
Фаза консолідації ремісії, що здебільшого є найагресивнішим та високодозовим етапом лікування, має на меті досягнення не лише клінічної, а й молекулярної ремісії, що означає максимальну ліквідацію мінімальної залишкової хвороби (MRD), ознаки якої виявляються лише на цитогенетичному та молекулярно-біологічному рівнях за допомогою різних високочутливих методів дослідження, найчутливішим з яких є PCR – полімеразна ланцюгова реакція в різних модифікаціях, а також шляхом виявлення асоційованих із лейкемією змін імунофенотипу.
Удосконалення консолідації, як і раніше, полягає у застосуванні високих доз цитостатичних препаратів (цитарабіну, метотрексату) з/без аутологічної або алогенної пересадки стовбурових клітин, введенні нових цитостатичних препаратів із синергічним механізмом дії на лейкемічні клітини. Так, завдяки чергуванню циклів високих доз цитарабіну та метотрексату у фазі консолідації було досягнуто 5-річне виживання без подій (EFS) у 66% хворих із пре-В ГЛЛ стандартного ризику. Окрім високих доз цитарабіну чи метотрексату, у фазі консолідації найчастіше використовують такі препарати, як циклофосфан, етопозид, мітоксантрон та аспарагіназу.
Спроби замінити тривалу (2-3 роки) підтримувальну протирецидивну терапію ГЛЛ, основою якої є комбінація 6-меркаптопурину (чи тіогуаніну) з метотрексатом, на додаткову консолідацію ремісії не принесли успіху, що остаточно підтвердили дослідження кооперативних груп CALGB та ECOG. Відмова від профілактики нейролейкозу шляхом кількаразового ендолюмбального введення комбінації з трьох препаратів (метотрексат, цитарабін та дексаметазон) призводить до його розвитку в третини хворих на ГЛЛ.
Супутня та допоміжна терапії є одним із головних чинників поліпшення результатів лікування хворих на ГЛ. Поза сумнівом, лікування ГЛЛ, зокрема індукція ремісії, є легшим завданням для клініциста, ніж лікування ГМЛ, через порівняно меншу інтенсивність та мієлотоксичність. Завданнями супутньо-допоміжної терапії за ГЛЛ є профілактика та лікування флебіту, стоматиту, нудоти, блювання, електролітних порушень, у тому числі синдрому пухлинного лізису, інфекційних ускладнень чи геморагічного синдрому, компенсації анемії.
Окремим пунктом стоїть запобігання побічній дії високих доз цитарабіну та метотрексату, своєчасне застосування колонієстимулювальних факторів (G-CSF), оскільки останні суттєво скорочують тривалість агранулоцитозу та кількість інфекційних ускладнень, не впливаючи на проліферацію лейкозних клітин, а відтак, і вірогідність досягнення ремісії.
У разі неможливості визначення характеру флори, що переважає у конкретному гематологічному центрі, вдаються до комбінації антипсевдомонадного пеніциліну (тикарциліну, піперациліну) чи цефалоспорину з аміноглікозидами, цефалоспоринів ІІІ-IV генерацій (цефтазидиму, цефепіму) або карбапенемів (іміпенему/циластатину, меропенему). За продовження фебрильного стану застосовують протигрибкові засоби – амфотерицин В чи флуконазол. Під час використання центрального венозного катетера перевагу надають глікопептидам (тейкопланіну, ванкоміцину).
Профілактичне застосування тромбоконцентрату починають у хворих на ГЛЛ із гарячкою чи тяжким мукозитом за показниками кількості тромбоцитів <20-30 г/л, в інших випадках – <10 г/л. З метою профілактики алоімунізації слід використовувати лейкоцитарні фільтри.
Профілактика та лікування метаболічних порушень, пов'язаних із електролітним дисбалансом та/або синдромом пухлинного лізису, полягає в адекватній регідратації з посиленим діурезом, застосуванні алопуринолу (500-800 мг/добу) та/або рекомбінантної форми уратоксидази, а також у впровадженні лікувальної профази (преднізолон + циклофосфан) у хворих зі зрілоклітинним В-ГЛЛ (типу Беркітта) та у випадках гіперлейкоцитозу (>100 г/л) у хворих з іншими варіантами ГЛЛ.
Існують два принципово відмінні підходи до лікування ГЛЛ:
– прагнення створити уніфіковані протоколи незалежно від імунофенотипного варіанта захворювання зі зведенням до мінімуму кількості та значення різних прогностичних факторів (група CALGB);
– максимально диференційовані підходи до обрання протоколу, насамперед зі значними відмінностями в другій фазі індукції ремісії та її консолідації, із урахуванням не лише імунофенотипного варіанта захворювання, а й низки інших прогностичних чинників: кількості лейкоцитів, часу досягнення повної ремісії, виявлених хромосомних аномалій/фузійних генів (група GMALL).
Прикладом успішного диференційованого підходу до лікування різних груп хворих є наближення показників виживання та виліковування дорослих і дітей із Т-ГЛЛ та зрілоклітинним В-ГЛЛ. Шляхи вдосконалення вже існуючих протоколів лікування ГЛЛ відрізняються залежно від імунофенотипного варіанта захворювання: за Т-ГЛЛ увагу акцентують на застосуванні високих доз цитарабіну із циклофосфаном; за про-B варіанта – на високих дозах цитарабіну; за пре-B варіанта – на високих дозах метотрексату із 6-меркаптопурином; за зрілоклітинного В-ГЛЛ – на поєднанні високих доз цитарабіну та метотрексату під час проведення блокової терапії.
З метою поліпшення індукційної терапії проводять такі спроби:
– застосування високих доз цитарабіну в першій чи другій фазі індукції;
– інтенсифікація дози антрациклінів у фазі індукції;
– впровадження PEG-аспарагінази замість традиційної;
– заміна преднізолону на дексаметазон у фазі індукції.
Останні три пункти відбито в нових протоколах, починаючи з GMALL 06/99. За цим протоколом у фазі консолідації слід використовувати високі дози як цитозару, так і метотрексату разом із дексаметазоном, віндезином та етопозидом із подальшою мобілізацією стовбурових клітин.
Запровадження кон'югованої з поліетиленгліколем аспарагінази (пегаспарагінази), що має значно довший період напівжиття, ніж традиційні препарати аспарагінази, дало змогу підвищити ефективність як індукційної терапії, так і віддалених результатів, а також лікування рецидивів. За даними Німецької кооперативної групи з вивчення ГЛЛ (GMALL), повторне введення пегаспарагінази у фазі консолідації, що має синергічну дію разом із високими дозами метотрексату, зокрема відносно ЦНС, має суттєві переваги. Підвищення ефективності зумовлено пролонгованим розщепленням аспарагіну з одночасним сповільненням виведення кон'югованої з PEG аспарагінази, що дає змогу впровадити одноразове введення пегаспарагінази в дозі 500-2000 U/м2 у різних фазах поліхіміотерапії ГЛЛ. Це, в свою чергу, запобігає надмірній продукції антитіл проти аспарагінази за умови її частого повторного введення, що відчутно знижує концентрацію препарату в крові, а відповідно, й ефективність. Як показали численні дослідження, пегаспарагіназа не виявляє більшої токсичності порівняно з традиційними препаратами аспарагінази та може з успіхом застосовуватись у випадках розвитку гіперчутливості до останніх під час попереднього лікування.
Тривають спроби застосування високих доз цитарабіну не лише як консолідації, а і як індукційної терапії ГЛЛ. Завдяки застосуванню такого підходу було досягнуто тривалої повної ремісії у 36% хворих на ГЛЛ, насамперед з пре-B варіантом захворювання. Щоправда, у дорослих на відміну від дітей він є проблематичним.
Підвищення дози антрациклінів у фазі індукції ремісії може сприяти зростанню рівня досягнення кількості повної ремісії серед хворих на ГЛЛ. Серед умовно нових цитостатичних препаратів слід звернути увагу на ідарубіцин, застосування якого значно рідше супроводжується проявами медикаметнозної резистентності, зумовленої гіперекспресією P-глікопротеїну, та, відповідно, рефрактерністю до терапії порівняно з даунорубіцином. Нині досліджується ефективність менших доз ідарубіцину (8-10 мг/м2 N3), оскільки доза 12 мг/м2 виявилась надто токсичною.
Послідовне застосування флударабіну та високих доз цитарабіну, що мають синергічний ефект на лейкемічні клітини через накопичення в них арабінозил-цитозин-трифосфату, на тлі застосування G-CSF з/без ідарубіцину (FLAG±Ida) поліпшило лікування не лише рецидивів ГЛЛ, а й найнесприятливішого Ph(+) варіанта ГЛЛ. У лікуванні BCR-ABL(+) варіанта ГЛЛ знаходять своє застосування інгібітор тирозинкінази – іматинібу мезилат та триоксид миш'яку, що здатний індукувати апоптоз, насамперед у BCR-ABL-позитивних клітинах.
У лікуванні рецидивів та рефрактерних форм ГЛЛ найчастіше використовують високі дози цитарабіну в поєднанні, крім флударабіну, з іншими препаратами, насамперед антрациклінами чи мітоксантроном, амсакрином та етопозидом; однією з найпоширеніших схем лікування цих варіантів перебігу захворювання є HyperCVAD.
Залишається нез’ясованим питання щодо доцільності алогенної трансплантації КМ у першій ремісії у всіх хворих на ГЛЛ молодших вікових категорій за наявності сиблінгу чи лише у хворих високих груп ризику, передусім за наявності несприятливих хромосомних транслокацій – t(4;11), особливо t(9;22). В останньому випадку у BCR-ABL-позитивних хворих на ГЛЛ за відсутності сиблінгу вдаються до алогенної трансплантації від неродинного донора (MUD); в інших випадках цю процедуру не показано.
На відміну від ГМЛ навіть успішно проведена алогенна трансплантація за ГЛЛ дає значно вищий відсоток рецидивів у майбутньому, що пов'язано зі значно слабшим ефектом трансплантата проти лейкемії, у результаті чого віддалені показники виживання хворих на ГЛЛ після алогенної та аутологічної трансплантації стають однаковими. Іншим доказом цього є низький відсоток відповіді (до 15%) на інфузії донорських лімфоцитів (DLI) у хворих із рецидивом ГЛЛ, тоді як за ГМЛ цей відсоток сягає 40%, а за ХМЛ – 80%. Інфузії донорських лімфоцитів значно ефективніші для подолання залишкової хвороби (MRD) після алотрансплантації, тоді як у разі розвитку рецидиву ГЛЛ їх слід обов'язково поєднувати з поліхіміотерапією.
Повна ремісія – стан кровотворення за якого в нормо- або помірноклітинному КМ виявляють не більше 5% бластних клітин за нормального співвідношення інших паростків. У периферичній крові не менше 1 тис./л гранулоцитів і 100 тис./л тромбоцитів, відсутні екстрамедулярні вогнища лейкозного ураження.
Часткова ремісія – зменшення пухлинної маси понад 50%, нормалізація показників периферичної крові (відсутні бластні клітини, >100 тис./л тромбоцитів).
Первинна резистентність – ремісія не досягнута після двох курсів індукційної терапії.
Ранній рецидив – рецидив протягом 6 міс після досягнення первинної ремісії.
Пізній рецидив – рецидив через і6 міс після досягнення ремісії на тлі хіміотерапії.
Вторинна резистентність – рецидив ГЛ на тлі хіміотерапії після досягнення ремісії.
Мінімальна залишкова хвороба – залишкова популяція лейкозних клітин, які виявляють лише за допомогою нових високочутливих методів («клональна ремісія»).
Молекулярна ремісія – відсутність молекулярних маркерів, які характеризували лейкозні клітини хворого у дебюті ГЛ.
Рецидив ГЛ – >5% бластних клітин у пунктаті КМ або існує позакісткове ушкодження. Якщо бластних клітин у КМ >5%, але <10% за решти нормальних показників, рецидив не констатують, стернальну пункцію проводять повторно через 2 тижні. Якщо ж кількість бластних клітин залишається >5%, констатують рецидив.

статья размещена в номере 17/1 за октябрь 2008 года, на стр. 60-62